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I Fiorentini
Dopo la morte dell'ultimo svevo Corradino nel 1268, Melfi passò agli Angioini, come tutto il regno meridionale. Fu città regia fino al 1348, quando la regina Giovanna, figlia di Roberto D'Angiò, a titolo di ricompensa per l'aiuto dato nella riconquista del regno, insieme con altri cospicui indennizzi, concesse a Nicolò Acciaiuoli, mercante fiorentino, il titolo di Conte di Melfi per la valorosa difesa che il figlio Lorenzo fece della città contro gli attacchi del re Luigi di Ungheria.
L'Acciaiuoli, in seguito, il 29 dicembre 1350, per il prezzo di 1500 once d'oro, acquistò tutti i diritti e la giurisdizione sulla città e sul suo territorio, per sè e per i suoi successori, con l'obbligo di prestare servizio feudale. Terminava così, per una operazione commerciale, l'epoca per la città di Melfi della libertà comunale, seppure condizionata dal potere reale, mantenuta sotto normanni, svevi e angioini e si apriva l'altra epoca dell'assoggettamento feudale.
La storia successiva di Melfi, fino all'eversione della feudalità del 1806, sarà caratterizzata sempre, più o meno intensamente, dalla disperata difesa del proprio territorio dalla rapacità dei vari baroni e signori.
Con gli Acciaiuoli, Melfi, nonostante il grave pregiudizio per la perdita della libertà di disporre dei suoi beni, conosceva un periodo di grande prosperità. Era divenuto centro di commerci della lana con Firenze, patria dei nuovi signori, e con l'Oriente, per prodotti agricoli e prodotti finiti, dopo che il ricco fiorentino, Gran Siniscalco del Regno, era riuscito a creare rapporti sull'altra sponda dell'Adriatico. In città, in quel periodo, viveva stabilmente una colonia di fiorentini. Testimonianza della loro presenza ed attività è il testamento dell'11 settembre 1373 di un nobile cittadino di Firenze che aveva casa a Melfi : Viri nobilis Francisci Eustasi de Portinariis, populi sancti Proculi de Florentia, parente lontano della Beatrice di Dante. Da esso si desumono dati molto significativi di un importante commercio di animali e di lana.
La città, per iniziativa dell'Università, nel 1319 si era dotata di un ospedale detto dell'Annunziata, costruito a ridosso della porta principale, poco distante dall'altro xenodochio realizzato nel 1149. Evidentemente questo secondo ospedale era riservato soltanto ai Melfitani dato che il 16 maggio 1358, come risulta dalle pergamene di Melfi dell'Archivio Vaticano, un influente forestiero residente in Melfi, Busonus de Fabriano, amico del conte Acciaiuoli, disponeva la costruzione di un ulteriore ospedale, con cappella, nelle vicinanze pro receptatione et sustentatione pauperum et infirmorum undecumque venientium extra et prope civitatem Melfie. In questa occasione, era il vescovo a cedere il terreno di una chiesa per la fondazione dell'opera pia, senza l'intervento nell'atto di probi viri melfitani o di laici in rappresentanza dell'Università, come invece avveniva in precedenza; ciò prova il fatto che già da questa epoca, in conseguenza dello stato feudale, era stata annullata l'autonomia dei cittadini a disporre di suoli pubblici.